Axe 1 – Signalisation calcique du remodelage cardiovasculaire

Notre objectif est d’étudier le rôle de la signalisation calcique sur le remodelage cardiovasculaire, en combinant des approches pharmacologiques, de biologie moléculaire et d’imagerie.

Implication du canal TRPM4 et du récepteur aux minéralo-corticoides

La signalisation calcique est un acteur clef de la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, mais les protéines impliquées dans cette signalisation restent peu connues dans les fibroblastes cardiaques. Le canal cationique non-sélectif TRPM4 apparait comme un candidat pertinent qui pourrait participer à cette différenciation. Il est exprimé par les fibroblastes et participerait aux processus de remodelage vasculaire (Echeverría C. J Hypertens. 2015). Il est impliqué dans la dédifférenciation des cardiomyocytes (Guinamard, Cardiovasc Res 2015) et peut moduler la migration cellulaire de cellules mononuclées (Barbet G. Nat Immunol. 2008). Des résultats préliminaires montrent une expression fonctionnelle du canal TRPM4 dans les fibroblastes issus de fragments d’oreillette. Nous travaillons à caractériser l’implication du TRPM4 dans la prolifération des fibroblastes cardiaques et dans leur différenciation en myofibroblastes par des approches électrophysiolgiques (patch-clamp).

Les interactions entre l’activation du récepteur aux minéralo-corticoides (MR) et certains canaux ioniques peuvent être responsables d’effets non génomiques des antagonistes du MR, tels que la FA post-opératoire (Alexandre J. J Hypertension 2016). Le rôle de la régulation du MR macrophagique dans le remodelage cardiaque a été mis en évidence récemment. L’évocation du canal TRPM4 comme acteur dans le relargage de cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrosantes par les macrophages activés, nous conduit à étudier le lien entre TRPM4 et MR dans les processus de remodelage électrique du cœur. L’évaluation combinée des aspects électrophysiologiques (patch-clamp et microélectrode) et structurels sera facilitée par l’acquisition d’un échographe (IE33 Philips) couplé à une sonde permettant une évaluation préclinique in vivo.

Ces travaux se poursuivent chez l’homme par l’évaluation de l’impact des anti-aldostérones sur le remodelage électrique à travers plusieurs études actuellement en cours : succès après ablation de fibrillation auriculaire (étude ALDO-FA, multicentrique), réponse à la resynchronisation cardiaque (étude ALDO-CRT, multicentrique), allongement du QT (ALDO-QT), et survenue d’arythmie postopératoire en chirurgie cardiaque (EPIFAT).

Imagerie de la minéralisation vasculaire

Des données récentes suggèrent que l’imagerie moléculaire en TEP au 18F-fluorure de sodium (18F-NaF) serait un marqueur précoce de l’activité de minéralisation calcique dans le rétrécissement aortique ou la sténose carotide. Dans le tissu osseux, le 18F-NaF est directement incorporé dans les cristaux d’hydroxyapatite. Nos travaux dans ce domaine visent à adapter les paramètres d’acquisition et de reconstruction de la TEP au 18F-NaF pour l’évaluation préclinique quantitative sur un modèle d’athérosclérose accélérée (Rucher G. Mol Imaging Biol 2018). En parallèle, nous évaluons le potentiel de cette imagerie métabolique pour mettre en évidence les processus de minéralisation de la paroi artérielle comme marqueur d’instabilité de la plaque d’athérome chez l’homme (étude CAROTEP).

Ces travaux s’intègrent dans les objectifs de la FHU REMOD-VHF.