Axe 1 – Physiopathologie du remodelage cardiovasculaire

Canal TRPM4 et remodelage de la valve aortique

Le rétrécissement aortique correspond à une atteinte de la valve aortique qui affecte plus de 2% de la population âgée dans les pays occidentaux. La survie à 2 ans n’est que de 20% et le seul traitement disponible actuellement consiste en un remplacement de la valve d’où la nécessité de mieux caractériser les mécanismes conduisant au rétrécissement aortique afin d’envisager d’autres stratégies thérapeutiques. Une des caractéristiques du rétrécissement aortique est le développement d’une fibrose associée à une calcification de la valve par dépôts d’hydroxyapatite. Le tissu valvulaire comprend, entre autres, des cellules interstitielles valvulaires (VIC) qui, une fois le développement valvulaire terminé, adoptent un phénotype fibroblastique quiescent. Toutefois, en réponse à des stimuli pathologiques, ces cellules peuvent dériver vers un phénotype de myofibroblaste, voire de VIC ostéoblastique. C’est cette dernière forme qui semble responsable de la calcification de la valve.

Dans des travaux récents, soutenus par la région Normandie dans le cadre du RIN ENTRAC (2017-2019), nous avons montré que le canal ionique TRPM4 participait à la différenciation des fibroblastes issus d’atrium humain vers un phénotype myofibroblastique (Simard et al. 2020). De plus, sur un modèle murin in-vivo de sténose aortique radio-induit, nous avons montré l’implication du canal TRPM4 dans le remodelage de la valve aortique (Mpweme et al. 2022). Nos travaux actuels évaluent le rôle de ce canal directement sur la différenciation des VIC humaines. Le travail s’intègre dans une des tâches de la FHU CARNAVAL.

Protéines EPAC et fibrillation atriale

La fibrillation atriale (FA) est la forme la plus fréquente des troubles du rythme cardiaque touchant 1 à 2 % de la population mondiale et est associée à un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux et d’insuffisance cardiaque. L’incidence de la FA augmentant avec l’âge, il est estimé que sa prévalence sera multipliée par 2,5 d’ici les 50 prochaines années du fait de l’allongement de l’espérance de vie dans les pays industrialisés. La FA représente donc un problème de santé publique majeur. La FA résulte d’une activité électrique anormale du tissu atrial qui provoque une contraction anarchique et asynchrone du myocarde. En effet, le développement de FA à l’intérieur de foyers ectopiques de ré-entrées crée un rétrocontrôle positif qui induit des altérations électro-structurelles progressives. Celles-ci génèrent ainsi des épisodes de FA de plus en plus soutenus et persistants. L’approche thérapeutique actuelle réside d’une part dans l’administration de drogues anti-arythmiques dont l’efficacité est limitée du fait de complications liées aux effets secondaires et, d’autre part, dans l’ablation de foyers ectopiques par radiofréquence qui ne peut être proposée à l’ensemble des patients quand ces foyers ne sont pas clairement localisés. Il apparait dès lors essentiel d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer la prise en charge des patients atteints de FA.

Sur le plan de la physiopathologie à l’échelle cellulaire, trois principaux mécanismes ont été mis en avant dans l’étiologie de la FA comprenant 1) un remodelage électrique causé par une altération de l’expression et/ou de la fonction des canaux ioniques, 2) un dérèglement de l’homéostasie calcique entrainant une modification du couplage excitation-contraction (processus liant l’activité électrique à la contraction cellulaire) et 3) un remodelage structurel caractérisé par un élargissement du tissu atrial et par la formation de fibrose. Ces différents mécanismes ne s’excluent pas mutuellement et sont potentiellement en interaction. Ainsi, toutes molécules impliquées dans ces modifications constituent potentiellement une cible thérapeutique. Les protéines activées directement par l’AMPc (EPAC) représentent un des candidats à fort potentiel puisqu’il a récemment été prouvé qu’elles étaient impliquées dans l’homéostasie calcique et la survenue d’activités arythmogènes dans le ventricule. Bien que le rôle fonctionnel des protéines Epac en termes de physiologie et de physiopathologie commence à être caractérisé dans le ventricule, il n’est pas établi à l’étage atrial alors qu’Epac y est exprimé.

En partenariat avec l’IHU Liryc de Bordeaux et l’Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC) de Toulouse, nous développons un projet de recherche translationnel collaboratif visant à établir en quoi EPAC est susceptible de participer à la physiopathologie de la FA. Ce projet est soutenu par la Région Normandie dans le cadre du RIN FEDER EPAF (2020-2022) et l’Agence Nationale pour le Recherche (ANR ELECTRO, 2020-2024).

Les premiers résultats montrent sur un modèle de souris un effet délétère d’EPAC1 sur la vitesse de conduction auriculaire et l’induction de la FA.