Certaines conditions pathologiques chroniques (inflammation, diabète, insuffisance rénale, irradiation …) peuvent entrainer ou accélérer des phénomènes de remodelage allant de la simple dysfonction endothéliale à l’insuffisance cardiaque. Face à la prévalence élevée des facteurs de risque cardiovasculaires (la proportion d’individus présentant au moins 1 facteur de risque est de l’ordre de 70% dans les pays occidentaux) et de leurs complications à long terme (infarctus et insuffisance cardiaque notamment), il est important d’étudier les liens entre ces modifications chroniques et les phénomènes de remodelage.
Pour cela, nous choisissons 2 approches. La première est d’aborder les modifications précoces par le biais de l’évaluation de la régulation calcique par l’étude de l’implication de certains canaux ioniques. La seconde est de développer de nouvelles stratégies d’imagerie permettant une évaluation longitudinale in vivo de la dynamique du remodelage
1- Canal TRPM4 et régulation de l’activité électrique cardiaque
Sur la base de travaux antérieurs menés par Romain Guinamard, nous avons poursuivi notre recherche en électrophysiologie sur le canal ionique TRPM4. Nous avons montré son implication dans la régulation de l’activité électrique cardiaque, en particulier sur l’activité des cellules pace-maker du nœud sinusal (Hof T. Heart Rhythm 2013) et sur la durée du potentiel d’action atrial (Simard C. J Mol Cell Cardiol 2013). Nous avons aussi mis en évidence son implication dans les arythmies liées à l’ischémie-reperfusion (Simard C. British J Parmacol 2012), contrôle dans la régulation de potentiel d’action sur le tissu conductif (Hof T. J Physiol 2016). Au cours d’une étude collaborative avons retrouvé son implication dans certaines canalopathies cardiaques telles que le syndrome de Brugada et les troubles de conduction congénitaux (Liu H, PlosOne 2013), et mesuré les propriétés électrophysiologiques des mutants après expression hétérologue et observé que les mutations induisaient une surexpression du canal (Hof et al., 2017, BMC Medical Genetics).
2- Imagerie moléculaire des lésions d’athérosclérose vasculaire et valvulaire
Une approche plus macroscopique de l’implication du calcium dans le remodelage a consisté à évaluer par l’imagerie moléculaire les processus de minéralisation vasculaire et valvulaire. Ces travaux ont été entrepris en plusieurs étapes dans le cadre de la FHU REMOD-VHF et du RHU STOP-AS.
La première a été une approche méthodologique d’optimisation des paramètres d’acquisition et de reconstruction en TEP-TDM pour l’évaluation et la quantification du processus de minéralisation vasculaire dans un modèle murin d’athérosclérose accélérée. Ce premier travail a permis de déterminer qu’une augmentation de la résolution spatiale en scanner X est possible jusqu’à 50 μm mais au prix d’une irradiation importante (30 Gy par examen) qui peut interférer avec les processus observés lors d’un suivi longitudinal de modèles précliniques. En TEP au 18F-NaF, l’optimisation des paramètres de reconstruction a permis une résolution millimétrique et une analyse quantitative des processus de minéralisation à même de différentier un modèle d’athérosclérose accélérée d’un groupe contrôle (Rucher G. Mol Imaging Biol 2018). Ce travail a été récompensé par un Young Investigator Award attribué à Guillaume Rucher lors du XIV Turku PET Symposium (Turku, Finland).
La seconde étape a été d’entreprendre une étude combinée des phénomènes d’inflammation endothéliale par IRM aux MPIO-αVCAM-1 et de minéralisation à par TEP au 18F-NaF sur le même modèle murin d’athérosclérose accélérée. Une activité de minéralisation vasculaire soutenue en TEP au 18F-NaF est associée à l’augmentation du contenu calcique de la paroi aortique. Nous avons aussi mis en évidence in vivo l’activation endothéliale aortique en IRM T2* après injection d’anticorps anti-VCAM1 marqués par MPIO, associée à une expression de VCAM1 en western-blot. Ces processus s’accompagnent d’un remodelage structurel important des segments aortiques où prédomine l’activation endothéliale. (Rucher G. EJNMMI res 2019).